Stargardt: ¿cómo funciona?

He encontrado muchas literaturas en materia, pero muy específica, por lo tanto no siempre accesible a los que no trabajan en el sector científico. Intentamos hacerla más utilizable.
Para empezar, daré una visión general.

LA RETINA

MECANISMO DE LA VISIÓN

La retina es el nuestro sensor visual. Es un tejido bastante complejo y sensible, que tiene la función de captar las imagines que llegan a través de la íride y transformarlas en signos eléctricos. Estos últimos vienen enviados al cerebro, interpretados y elaborados, causando el mecanismo de la visión. Los varios sensores “LCD” y “CMOS” de las cámaras de foto y las cámaras video digitales funcionan imitando la retina: la única diferencia es que los fotorreceptores digitales están hechos en silicio y no son fibras nerviosas. Por todo lo demás lo dos sistemas son idénticos.
La retina es hecha de varios estratos de células especializadas y distintas.Mirándola desde la íride encontramos:

· Células ganglionares: estas son el puente entre los ramos del nervio óptico y el sistema de fotorreceptores. El signo eléctrico que se crea cuando la luz estimula los fotorreceptores, llega al nervio óptico gracias a estas células.

· Células amacrinas;

· Células bipolares;

· Células horizontales;

· Células epiteliales pigmentarias de la retina (EPR)

Las células de nuestro interés, con referencia a la patología de Stargardt, son las células de EPR y los fotorreceptores. Estos últimos, distribuidos en toda la retina, se distinguen en dos tipologías:

· Bastones: son abundantes en la periferia de la retina. Presentan una elevada sensibilidad a la luz aunque se saturan en condiciones de mucha luz y dan lugar a el fenómeno de deslumbramiento. Estas células son muy sensibles, capaces de detectar la energía de un sólo fotón y las responsables por tanto de que sea posible la visión nocturna. Las células sensoriales de la retina reaccionan de forma distinta a la luz y los colores. Los bastones se activan en la oscuridad, y sólo permiten distinguir el negro, el blanco y los distintos grises.

· Conos: responsables de la visión diurna, porque son células menos sensibles a la luz. Los conos nos hacen posible ver los detalles y la visión de los colores.

-AQUÍ ARRIBA LOS CONOS EN VERDE Y LOS BASTONES EN BLANCO-

Los conos y los bastones son células de origen nerviosa y tienen una estructura parecida entre ellos.

Están constituidas de un segmento externo, uno interno (la zona en la que está situado el core) y la extremidad llamada botón sináptico, el punto que les conecta con las células bipolares.

Difieren por la forma de el segmento externo (frente el iris y no en dirección del cerebro), conoidea en los conos, cilíndricos en los bastones.

Nos estamos interesados en el segmento externo: están formados, como se puede ver en la imagen superior, por discos apilados uno arriba del otro.

En los bastones los discos son distintos y aislados, mientras en los conos son pliegues de la membrana celular del mismo cono.

Tenemos en cuenta que son células de origen nerviosa, por eso perennes, que no vienen reemplazadas si están estropeadas. Por esa misma razón, las membranas de los discos están continuamente renovándose.

A ver qué pasa con los conos, por ejemplo: los discos antiguos se van desplazando hacia la zona del epitelio pigmentario, donde son fagocitados y convertidos en fagosomas.

A través de este proceso, cada diez días la membrana del segmento externo de los conos está totalmente renovada. Por eso se puede entender porque decía que los ácidos grasas omega 3 son tan importantes para la salud de los fotorreceptores.
 
En un post anterior, de hecho, decía que unos 50% más o menos de los fosfolipidos que forman la membrana celular de los fotorreceptores es constituido de DHA, uno de los más importantes Omega-3. Habida cuenta que cada diez días la membrana se renueve completamente, podemos decir que siempre necesitaré DHA para su producción optímale.

¿CÓMO FUNCIONA LA VISIÓN?

La superficie de los discos está cubierta por un pigmento fotosensible, constituido de diferentes formas de opsinas. Estas son proteínas situadas sobre las membranas de los discos: en los bastones se llaman rodopsina, en los conos conopsina.
Los pigmentos sustancialmente difieren en la diferente sensibilidad a la luz:

·    La rodopsina es muy sensible a la luz; los conos de hecho permiten la visión nocturna. No puede distinguir el color de la radiación luminosa: por eso en la oscuridad los colores se ven mal o para nada.

·       La conopsina es menos sensible a la luz y se activa en la visión diurna. Existen tres distintos tipos: una sensible a la luz roja, una a la luz azul y otra al verde. Por eso durante el día podemos distinguir los colores.

Aquí podemos ver las longitudes de ondas que coinciden con las distintas opsinas.

La característica que tiene en común es el hecho que contienen una molécula de 11-cis-retinal. 
 

¿Cuándo un fotón entra en el ojo y excita la rodopsina, por exemplo, que pasa?

1.  La molécula de 11-cis-Retinal se isomeriza a todo trans-Retinal.

 2.  El trans-retinal se separa de la rodopsina, que se convierte así en Metarrodopsina II.

3.  A su vez, la metarrodospina II activa la Trasducina, otra proteína presente en los fotorreceptores, que produce una cascada de eventos que culminan en la producción de un signo eléctrico enviado al nervio óptico.

 

Es importante señalar que cada molécula de metarrodopsina activa más o menos 500 moléculas de traducina, ampliando así la señal. Por eso podemos detectar un solo mismo fotón en la obscuridad (en condiciones normales, obviamente).

¿Que le va a pasar al todo trans-retinal?

Se difunde a través de las membranas de los discos y, en interior de estos, se transforma varias veces hasta volver a convertirse en 11-cis retinal.

En el interior del fotorreceptor, de hecho, la mayor parte del todo trans-retinal es transformado en todo trans-retinol por una deshidrogenasa; el todo trans-retinol es trasportado a el EPR, donde es reoxidado a todo trans-retinal y isomerizado a 11-cis-retinal, que se transfiere al segmento externo del fotorreceptor. Aquí se une a la metarrodopsina II, formando de nuevo la rodopsina: el pigmento viene regenerado.

Todo comienza de nuevo cuando llega otro fotón.

Muy bien, ¿pero toda esta historia que tiene que ver con nosotros, pacientes de Stargardt?

Tiene que ver, por cierto.

Han visto que en la retina de los pacientes con Stargardt se encuentran depósitos de lipofuscina. Es una substancia lipófila, fluorescente, que está constituida de:

·   -todo trans-retinal;

-N-RET-PE (N-Retinylidene-Phosphatidyl-Ethanolamine). Se produce por reacción entre el todo trans-retinal y la phosphatidyl ethanolamine, una substancia que está situada en el espacio entre los varios discos.

-A2PE: se produce por reacción entre todo trans retinal y N-PET-PE.

·  - Otros retinoides.

¿Porqué todas estas substancias se concentran en la retina, y en particular, en la región macular? Avanzamos aquí la hipótesis formulada

MODELO MOLECULAR DE LA STARGARDT: 

HIPÓTESIS ACTUAL

Cuando un fotón impacta la rodopsina se libera el todo trans retinal, que difunde en el interior del fotorreceptor. Una parte pero permanece afuera en el espacio entre los discos. Aquí reacciona bastante rápidamente con la phosphatidyl ethanolamine, produciendo el N-PET-PE. Este pero no consigue difundir espontáneamente a través de la membrana celular del fotorreceptor.

Entonces aquí entra en juego una proteína situada en la membrana de los discos del segmento externo: 
ABCA4.

¡Ojalá quien encontramos!

Las proteínas de la familia ABC funcionan todas come transportadores: la ABCA4, en particular, tiene la función de llevar la N-RET-PE en el interior del fotorreceptor.

Una vez que entre, la N-PET-PE libera el todo trans-retinal que enseguida entra en el ciclo ya visto para ser convertido de nuevo en 11-cis-retinal.

Por eso se pensó que este transporte esté bloqueado en los pacientes con el GEN ABCA4 modificado.

A validación de esa hipótesis el hecho que, como en los pacientes con Stargardt, también en los ratones con la mutación del gen ABCA4 se encuentra la formación de depósitos de lipofuscina.

Fijase que en los trabajos científicos han descubierto poco más de 500 distintas mutaciones de este gen, que se encuentran no sólo en los pacientes con Stargardt, sino también en los que tienen retinitis pigmentosa, degeneración de conos y bastones, fundus flavimaculato (una variedad de Stargadt de progreso más lento y comienzo tardío), etc..

¿Cual sería el mecanismo de degeneración de los fotorreceptóres?

Cuando el todo trans-RETINAL y la N-RET-PE se concentran afuera de los fotorreceptores lo que va a pasar es que reaccionan entre ellos produciendo A2PE. Este ultimo a su vez se acumula gradualmente sobre las membranas celulares de los discos.

El problema va a pasar cuando llegan los macrófagos y fagocitan los trozos de membrana que contienen A2PE.

Los macrófagos contienen enzimas digestivas que de otro lado no son adecuados para digerir totalmente al A2PE : lo transforman en una substancia peligrosa, el A2E. Cuando las luces azules y UV impactan el A2E, este produce epóxidos, sustancias muy oxidantes que dañan el EPR.

Muriendo las células del epitelio pigmentario se acaba la regeneración del 11-cis-retinal.

Puesto que la función y la vida de los fotorreceptores dependen del EPR, conos y bastones empiezan a funcionar mal y mueren, la perdida de agudeza visual y las síntomas mas comunes de las enfermedades relatas a mutaciones del gen ABCA4.

Este modelo, aunque sea corroborado con todas las evidencias que acabamos de decir, tiene todavía puntos obscuros: no está claro el mecanismo molecular a través del cual ABCA4 transporta el N-RET-PE en el interior de los fotorreceptores; hay que establecer porque esta proteína trabaja llevando el sustrato del exterior hacia el interior de las células, puesto que en general las proteínas de la familia ABCA trabajan en dirección contraria, o sea adentro hacia afuera.

Se necesitan otras investigaciones para comprender totalmente el mecanismo patogenético en estas degeneraciones.

El viaje pero comenzó, y esto es lo que más importa.

Otra cosa que importa son las consideraciones que podemos hacer después comprender el mecanismo de las degeneraciones relatas a las mutaciones de ABCA4 (o ABCR, los dos son sinónimos):

1.  la membrana del segmento exterior de los fotorreceptores se regenera constantemente. Por eso es esencial un suministro adecuado de omega-3 a través del alimentación o suplementos.

2.  Las luces azul y UV causan la muerte de las células del EPR y de los fotorreceptores. Por lo tanto es necesario proteger la visión a través del uso de gafas de seguridad con filtros especiales, diseñados para cortar estas longitudes de onda.

3.  Los rayos UV y la luz azul actúan con la producción de sustancias muy oxidantes. Por eso, para proteger nuestras retinas, tenemos que integrar nuestra alimentación con sustancias antioxidantes: vitaminas E y C, Luteína, y Xantines.

MI CASO

El gen abca4 está formado por 50 esones: eso para dar una idea de su dimensión (y no es uno de los más grandes).

Con el test genético, el equipo de genética del hospital “Careggi” (Florencia) descubrió que dos mutaciones afectan mi gen:

·       Inserción de 4 bases (CAAA) a la altura de la 250° posición en la secuencia del ADN, ya conocida y documentada en la literatura.

·       El codón correspondiente al 556° aminoacido dice que, en mi proteína ABCA4, tiene que estar una Valina en vez que una Metionina. Esta es una sustitución.

¿Qué hacer? Estro de la naturaleza. 

Quizás un día, después tres o cuatro generaciones, estas mutaciones que ahora llevan problemas se añadan a otras mutaciones, de manera que mis trisnietos puedan llegar a ver los infrarrojos...

¿Quién lo puede decir?

Lo que hoy me hace sufrir quizás mañana pueda mejorar mis nietos desconocedores.

Bibliografía:

Molday RS, Zhong M, Quazi F. "The role of the photoreceptor ABC transporter ABCA4 in lipid transport and Stargardt macular degeneration." Biochim Biophys Acta. 2009 Jul;1791(7):573-83. Epub 2009 Feb 20.

Si alguien tiene algún consejo o alguna sugerencia por las traducciones de italiano en español le damos muchas gracias.