PERCHÈ, PRIMA O POI, UNA CURA LA TROVANO... MA NEL FRATTEMPO DIAMOCI UNA MANO PER NON PERDERCI NELLA NOTTE

venerdì 6 aprile 2018

STARGARDT: COME FUNZIONA?

Uno dei primi post che ho pubblicato, era il 22 gennaio 2011. Torno a metterlo in evidenza, perchè lo reputo sempre estremamente utile.

LA RETINA
MECCANISMO DELLA VISIONE

LA RETINA È, COME BEN NOTO, IL NOSTRO SENSORE VISIVO. E’ UN TESSUTO ABBASTANZA COMPLESSO E DELICATO, CHE HA LA FUNZIONE DI CATTURARE LE IMMAGINI CHE ARRIVANO ATTRAVERSO L’IRIDE E TRASFORMARLE IN SEGNALI ELETTRICI CHE, INVIATI AL CERVELLO, VENGONO INTERPRETATI ED ELABORATI DANDO LUOGO AL PROCESSO DI VISIONE. I VARI SENSORI LCD E CMOS DELLE FOTOCAMERE E VIDEOCAMERE DIGITALI FUNZIONANO COPIANDO LA RETINA: UNICA DIFFERENZA È CHE I FOTORECETTORI DIGITALI SONO IN SILICIO E NON FIBRE NERVOSE. PER IL RESTO SONO IDENTICI I DUE SISTEMI.
LA RETINA È COSITUITA DA VARI STRADI DI CELLULE SPECIALIZZATE E DIFFERENTI.
GUARDANDOLA DALL’IRIDE RITROVIAMO:
·        CELLULE GANGLIARI: SONO IL PONTE TRA I RAMI DEL NERVO OTTICO E IL SISTEMA DEI FOTORECETTORI. IL SEGNALE ELETTRICO CHE SI GENERA QUANDO LA LUCE COLPISCE I FOTORECETTORI ARRIVA AL NERVO OTTICO GRAZIE A QUESTE CELLULE.
·        CELLULE AMACRINE;
·        CELLULE BIPOLARI;
·        CELLULE ORIZZONTALI;
·        FOTORECETTORI;
·        CELLULE DELL’EPITELIO PIGMENTATO RETINICO (EPR).

LE CELLULE DI CUI CI INTERESSEREMO, IN TERMINI DI STARGARDT, SONO LE CELLULE DELL’EPR E I FOTORECETTORI. QUESTI ULTIMI, VARIAMENTE DISTRIBUITI IN TUTTA LA RETINA, SONO DI DUE TIPI:
·        BASTONCELLI: SONO ABBONDANTI ALLA PERIFERIA DELLA RETINA. MOLTO SENSIBILI ALLA LUCE, SONO RESPONSABILI DELLA VISIONE NOTTURNA. RISPONDONO ALLO STIMOLO ANCHE DI UN SOLO FOTONE MA POSSONO ANDARE INCONTRO A SATURAZIONE, QUANDO ESPOSTI A INTENSA LUCE, DANDO LUOGO AL FENOMENO DI ABBAGLIAMENTO. NON CONSENTONO DI DISTINGUERE I COLORI.
·        CONI: RESPONSABILI DELLA VISIONE DIURNA, IN QUANTO MENO SENSIBILI ALLA LUCE. SONO LORO CHE CONSENTONO LA VISIONE DETTAGLIATA E DI DISTINGUERE I COLORI.
-QUI SOPRA IN VERDE VEDIAMO I CONI, IN BIANCO I BASTONCELLI-

SONO CELLULE DI ORIGINE NERVOSA E POSSIEDONO UNA STRUTTURA MOLTO SIMILE TRA DI LORO. SONO COSTITUITE DA UN SEGMENTO ESTERNO, UN SEGMENTO INTERNO (ZONA DOVE SI TROVA IL NUCLEO) E L’ESTREMO DETTO BOTTONE SINAPTICO, PUNTO MEDIANTE CUI SI COLLEGANO ALLE CELLULE BIPOLARI.
DIFFERISCONO PER QUELLA CHE È LA FORMA DEL LORO SEGMENTO ESTERNO (QUELLO RIVOLTO VERSO L’IRIDE E NON VERSO IL CERVELLO): È CONICO NEI CONI, CILINDRICO NEI BASTONCELLI.



 
IL SEGMENTO ESTERNO È QUELLO CHE CI INTERESSA: È COSTITUITO, COME SI VEDE NELLA FIGURA SOPRA, DA UNA SERIE DISCHI IMPACCHETTATI UNO SOPRA L’ALTRO.
NEI BASTONCELLI I DISCHI SONO DISTINTI E SEPARATI, MENTRE NEI CONI SI TRATTA DI DISCHI FORMATI DA RIPIEGAMENTI DELLA MEMBRANA CELLULARE DEL CONO STESSO. ABBIAMO A CHE FARE CON CELLULE DI ORIGINE NERVOSA, PERCIÒ SONO CELLULE PERENNI, CHE NON VENGONO RIMPIAZZATE SE DANNEGGIATE. PER QUESTO MOTIVO ESISTE UNA RIGENERAZIONE CONTINUA DELLE MEMBRANE DEI DISCHI.
VEDIAMO COSA ACCADE NEI CONI, AD ESEMPIO: LA MEMBRANA VIENE CONTINUAMENTE FORMATA EX-NOVO ALLA BASE DEL CONO E, VIA VIA, VIENE SPINTA VERSO LA PUNTA; IN CIMA, CONTEMPORANEAMENTE, CI SONO DEI MACROFAGI , PRODOTTI DALL'EPR, CHE RIMUOVONO E DIGERISCONO LA MEMBRANA INVECCHIATA.
GRAZIE A QUESTO CONTINUO PROCESSO, OGNI 10 GIORNI LA MEMBRANA DEL SEGMENTO ESTERNO DEI CONI VIENE COMPLETAMENTE RINNOVATA. ORA, GIÀ QUI SI CAPISCE PERCHÉ DICEVO CHE GLI OMEGA 3 SONO DI IMPORTANZA VITALE PER LA SALUTE DEI FOTORECETTORI.
IN UN POST PRECEDENTE, INFATTI, RIFERIVO CHE IL 50% CIRCA DEI FOSFOLIPIDI CHE FORMANO LA MEMBRANA CELLULARE DEI FOTORECETTORI È RAPPRESENTATO DAL DHA, UNO DEI PIÙ IMPORTANTI OMEGA-3. DATO CHE OGNI 10 GIORNI LA MEMBRANA VIENE RINNOVATA COMPLETAMENTE, VORRÀ DIRE CHE AVRÒ SEMPRE BISOGNO DI DHA PER LA SUA OTTIMALE PRODUZIONE.

COME FUNZIONA LA VISIONE?

LA SUPERFICIE DEI DISCHI È FITTAMENTE RICOPERTA DAL PIGMENTO FOTOSENSIBILE, RAPPRESENTATO DALLE DIVERSE FORME DI OPSINE.
SI TRATTA DI PROTEINE LOCALIZZATE SULLE MEMBRANE DEI DISCHI: NEI BASTONCELLI HANNO IL NOME DI RODOPSINA, NEI CONI CONOPSINA.
DIFFERISCONO SOSTANZIALMENTE PER LA SENSIBILITÀ ALLA LUCE:
·  LA RODOPSINA È MOLTO SENSIBILE ALLA LUCE; I BASTONCELLI INFATTI PERMETTONO LA VISIONE NOTTURNA. NON DISTINGUE PERÒ IL COLORE DELLA RADIAZIONE LUMINOSA: ECCO PERCHÉ AL BUIO I COLORI SI VEDONO MALE O PER NULLA.
·        LA CONOPSINA È MENO SENSIBILE ALLA LUCE E ENTRA IN FUNZIONE NELLA VISIONE DIURNA. NE ESISTONO DI TRE DIVERSI TIPI: UNA SENSIBILE AL ROSSO, UNA AL BLU E UNA AL VERDE. ECCO PERCHÉ DI GIORNO RIUSCIAMO A DISTINGUERE I COLORI.
QUI SOTTO SI VEDONO LE LUNGHEZZE D’ONDA A CUI RISPONDONO LE DIVERSE OPSINE.

LA CARATTERISTICA CHE LE ACCOMUNA TUTTE È IL FATTO CHE CONTENGONO UNA MOLECOLA DI 11-cis-RETINALE.
 
MA QUANDO UN FOTONE ENTRA NELL’OCCHIO E COLPISCE LA RODOPSINA, AD ESEMPIO, COSA SUCCEDE?
1. LA MOLECOLA DI 11-cis-RETINALE SUBISCE ISOMERIZZAZIONE,  DIVENTANDO all-trans-RETINALE

2.   QUESTO SI STACCA DALLA RODOPSINA, CHE SI TRASFORMA COSÌ IN METARODOPSINA II.
3.   A SUA VOLTA, LA METARODOSPINA II ATTIVA LA TRASDUCINA, ALTRA PROTEINA PRESENTE NEI FOTORECETTORI, CHE GENERA UNA SERIE DI EVENTI CULMINANANTI CON LA PRODUZIONE DI UN SEGNALE ELETTRICO INVIATO AL NERVO OTTICO.
IMPORTANTE NOTARE CHE OGNI MOLECOLA DI METARODOPSINA II ATTIVA CIRCA 500 MOLECOLE DI TRASDUCINA, AMPLIFICANDO COSÌ IL SEGNALE. ECCO PERCHÉ RIUSCIAMO A PERCEPIRE ANCHE UN SINGOLO FOTONE AL BUIO (IN CONDIZIONI NORMALI, OVVIAMENTE).
L’all-trans-RETINALE, PERÒ, CHE FINE FA?
DIFFONDE ATTRAVERSO LA MEMBRANA DEI DISCHI E, ALL’INTERNO DI QUESTI, VA IN CONTRO A UNA SERIE DI TRASFORMAZIONI CHE LO RICONVERTONO IN 11-cis-RETINALE.
ALL’INTERNO DEL FOTORECETTORE, INFATTI, LA MAGGIOR PARTE DELL’all-trans-RETINALE VIENE RIDOTTO DA UNA DEIDROGENASI IN all-trans-RETINOLO; QUESTO VIENE POI TRASPORTATO NELL’EPR, DOVE VIENE OSSIDATO AD all-trans-RETINALE E ISOMERIZZATO A 11-cis-RETINALE, CHE VIENE TRASFERITO AL SEGMENTO ESTERNO DEL FOTORECCETOREE. QUI SI LEGA ALLA METARODOPSINA II, RIFORMANDO LA RODOPSINA: IL PIGMENTO VIENE COSÌ RIGENERATO.
TUTTO, POI, RICOMINCIA QUANDO ARRIVA UN ALTRO FOTONE.
BENE, MA TUTTA STA PAPPARDELLA COSA CENTRA CON NOI PAZIENTI STARGARDT?!
CENTRA, ECCOME.
E’ STATO VISTO CHE NELLA RETINA DEI PAZIENTI AFFETTI DALLA STARGARDT SI RISCONTRA LA PRESENZA DI DEPOSITI DI LIPOFUSCINA. SI TRATTA DI UNA SOSTANZA LIPOFILA, FLUORESCENTE, COSTITUITA DA:
·        all-trans RETINALE;
·        N-RET-PE (N-Retinylidene-Phosphatidyl-Ethanolamine). SI FORMA PER REAZIONE TRA L’ALL-TRANS-RETINALE  E LA FOSFATIDIL EETANOLAMMINA, UNA SOSTANZA PRESENTE NELLO SPAZIO TRA I VARI DISCHI.
·        A2PE: SI FORMA PER REAZIONE DI all-trans-RETINALE CON N-RET-PE.
·        ALTRI RETINOIDI.
COME MAI TUTTE QUESTE SOSTANZE SI ACCUMULANO SULLA RETINA E, IN PARTICOLARE, NELLA REGIONE MACULARE?
L’IPOTESI FORMULATA È QUI SOTTO.

MODELLO MOLECOLARE DELLA STARGARDT: 
ATTUALE IPOTESI

QUANDO UN FOTONE COLPISCE LA RODOPSINA VIENE RILASCIATO L’ all-trans-RETINALE, CHE DIFFONDE ALL’INTERNO DEL FOTORECETTORE. UN PARTE, PERÒ, RIMANE FUORI NELLO SPAZIO TRA I VARI DISCHI. QUI REAGISCE ABBASTANZA VELOCEMENTE CON LA FOSFATIDILETANOLAMINA, FROMANDO  IL N-RET-PE. QUESTO, PERÒ, NON RIESCE A DIFFONDERE SPONTANEAMENTE ATTRAVERSO LA MEMBRANA CELLULARE DEL FOTORECETTORE. ECCO ALLORA CHE ENTRA IN GIOCO UNA PROTEINA PRESENTE NELLA MEMBRANA DEI DISCHI DEL SEGMENTO ESTERNO: ABCA4.
TOH, CHI SI VEDE!
LE PROTEINE DELLA FAMIGLIA ABC FUNZIONANO TUTTE DA  TRASPORTATORI: LA ABCA4, IN PARTICOLARE, HA LA FUNZIONE DI TRASPORTARE N-RET-PE  ALL’INTERNO DEL FOTORECETTORE. UNA VOLTA CHE ENTRATO, N-RET-PE RILASCIA L’all-trans-RETINALE CHE, A QUESTO PUNTO, ENTRA NEL CICLO VISTO PRIMA PER POTER ESSERE RIGENERATO IN 11-CIS-RETINALE.
SI È ALLORA PENSATO CHE NEI PAZIENTI CON IL GENE ABCA4 MUTATO QUESTO TRASPORTO NON RIESCA AD AVVENIRE. A PROVA DI TALE IPOTESI STA IL FATTO CHE, COME NEI PAZIENTI AFFETTI DA STARGARDT, ANCHE NEI TOPI PORTATORI DI MUTAZIONI DEL GENE ABCA4 SI OSSERVA LA FORMAZIONE DEI DEPOSITI DI LIPOFUSCINA.
DA NOTARE CHE, IN LETTERATURA, SONO STATE RIPORTATE CIRCA 500 DIVERSE MUTAZIONI DI QUESTO GENE, RISCONTRATE NON SOLO NEI PAZIENTI AFFETTI DA STARGARDT, MA ANCHE IN QUELLI CON RETINITE PIGMENTOSA, DEGENERAZIONE DI CONI E BASTONCELLI, FUNDUS FLAVIMACULATO (CONSIDERATO UNA VARIANTE DELA STARGARDT A LENTO DECORSO E TARDIVO ESORDIO), ETC.
MA QUALE SAREBBE IL MECCANISMO DI DEGENERAZIONE DEI FOTORECETTORI?
QUANDO all-trans-RETINALE E N-RET-PE SI ACCUMULANO FUORI DAI FOTORECETTORI SUCCEDE CHE REAGISCONO TRA LORO, PRODUCENDO A2PE. QUESTO, A SUA VOLTA SI ACCUMULA VIA VIA SULLE MEMBRANE CELLULARI DEI DISCHI.
IL GUAIO SUCCEDE QUANDO ARRIVANO I MACROFAGI E FAGOCITANO I PEZZI DI MEMBRANA CONTENENTE A2PE. I MACROFAGI CONTENGONO ENZIMI DIGESTIVI CHE PERÒ NON SONO FATTI PER DIGERIRE COMPLETAMENTE A2PE: LO TRASFORMANO IN UNA SOSTANZA PERICOLOSA, L’A2E. QUESTO, QUANDO VIENE COLPITO DALLA LUCE BLU E UV, PRODUCE EPOSSIDI, SOSTANZE FORTEMENTE OSSIDANTI CHE DANNEGGIANO L’EPR.
CON LA MORTE DELLE CELLULE DELL’EPITELIO PIGMENTATO LA RIGENERAZIONE DELL’11-cis-RETINALE NON AVVIENE PIÙ. DATO CHE LA FUNZIONALITÀ E LA VITA DEI FOTORECETTORI DIPENDE DALL’EPR, CONI E BASTONCELLI INIZIANO A FUNZIONARE MALE E MUOIONO, CAUSANDO PERDITA DI ACUTEZZA VISIVA E I DISTURBI TIPICI DELLE MALATTIE LEGATE A MUTAZIONI DEL GENE ABCA4.
QUESTO MODELLO, ANCHE SE AVVALORATO DA TUTTE LE EVIDENZE APPENA DETTE, HA ANCORA DEI PUNTI OSCURI: NON È ANCORA CHIARITO IL MECCANISMO MOLECOLARE CON CUI ABCA4 TRASPORTI N-RET-PE DENTRO AI FOTORECETTORI; VA INOLTRE STABILITO COME MAI QUESTA PROTEINA LAVORI TRASPORTANDO IL SUBSTRATO DA FUORI VERSO L’INTERNO DELLE CELLULE, DATO CHE IN GENERE LE PROTEINE DELLA FAMIGLIA ABCA LAVORANO IN DIREZIONE OPPOSTA, CIOÈ DA DENTRO A FUORI.
CI VORRANNO PERCIÒ ANCORA ALTRI STUDI, PER POTER COMPRENDERE COMPLETAMENTE IL MECCANISMO DELLA PATOGENESI IN QUESTE DEGENERAZIONI.
MA IL CAMMINO È INIZIATO, E QUESTO È CIÒ CHE PIÙ CONTA.

ALTRA COSA CHE CONTA MOLTO SONO LE  CONSIDERAZIONI CHE POSSIAMO FARE DOPO AVER COMPRESO IL MECCANISMO DELLA DEGENERAZIONI LEGATE ALLE MUTAZIONI DI ABCA4 (O ABCR, SONO DUE SINONIMI):
1.     LA MEMBRANA DEL SEGMENTO ESTERNO DEI FOTORECETTORI È IN CONTINUA RIGENERAZIONE. È PERCIÒ FONDAMENTALE UN ADEGUATO APPORTO DI OMEGA-3, TRAMITE L’ALIMENTAZIONE O PER MEZZO DELL’INTEGRAZIONE.
2.     LA LUCE BLU E UV CAUSA LA MORTE DELLE CELLULE DELL’EPR E DEI FOTORECETTORI. SARÀ QUINDI NECESSARIO PROTEGGERE LA VISTA MEDIANTE L’USO DI OCCHIALI PROTETTIVI CON FILTRI SPECIALI, PRGETTATI PER TAGLIARE QUESTE LUNGHEZZE D’ONDA.
3.     I RAGGI UV E LA LUCE BLU AGISCONO CAUSANDO LA PRODUZIONE DI EPOSSIDI CHE, COME DICEVO, SONO SOSTANZE FORTEMENTE OSSIDANTI. ECCO PERCHÉ, PER PROTEGGERE LE NOSTRE RETINE, LA NOSTRA DIETA DEVE ESSERE INTEGRATA CON SOSTANZE ANTIOSSIDANTI: VITAMINA E E C, LUTEINA E XANTINE.

IL MIO CASO

 

Il gene abca4 è formato da ben 50 esoni: questo per dare un’idea delle sue dimensioni (e non è uno dei più grandi).

Dall’esame genetico, i ragazzi della genetica del Careggi ,hanno trovato che il mio gene ha subito due mutazioni:

  • Inserzione di 4 basi (CAAA) all’altezza della 250° posizione lungo la sequenza del DNA, già presente e documentata in letteratura.

  • il codone relativo al 556° amminoacido ora dice che, sulla mia proteina ABCA4, deve esserci una Valina anziché una Metionina. Si tratta quindi di una Sostituzione.

Beh, cosa volete: è l’estro della natura. Chissà che, magari fra tre o quattro generazioni, queste mutazioni che ora appaino portatrici di guai non si sommino ad altre mutazioni, faccendo in modo che i miei tris nipoti potranno avere una vista all’infrarosso...

Chi lo può dire?

Quello che oggi mi fa soffrire magari domani renderà migliori i miei ignari nipoti.



Bibliogarfia:

Molday RS, Zhong M, Quazi F. "The role of the photoreceptor ABC transporter ABCA4 in lipid transport and Stargardt macular degeneration." Biochim Biophys Acta. 2009 Jul;1791(7):573-83. Epub 2009 Feb 20.

27 commenti:

  1. WOW !!!! CHIARO E CONVINCENTE .
    QUINDI IL PROBLEMA STA' NEL TRAM ABCA4 CHE HA PERSO LA BUSSOLA E NON PORTA TUTTE LE MOLECOLE DI all-trans-RETINALE E N-RET-PE ALL' INTERNO DEL FOTORECETTORE E RESTANDO FUORI DAL DISCO REAGISCONO FRA LORO FORMANDO L'A2PE CHE POI RESTA SULLO STOMACO AI MACROFACI CHE VOMITANO A2E CHE PRODUCE EPOSSADI QUANDO L'A2E INCONTRA LA LUCE BLU.....MI VERREBBE DA PENSARE CHE BISOGNEREBBE TROVARE UN DIGESTIVO PIU' EFFICACE, O MANDARE IN PENSIONE I MACROFACI INCAPACI DI DIGERIRE. AVENDO IO UN ERNIA IATALE PRENDO UN GASTROPROTETTIVO PER NON AVERE QUEI FASTIDI, SI DOVREBBE DARLO ANCHE AI MACROFAGI.
    ADESSO CAPISCO ANCHE PERCHE' CI HANNO SEMPRE DETTO DI PROTEGGERCI DALLA LUCE BLU E PERCHE' LE LENTI DEVONO ESSERE POLARIZZATE.
    E' CHIARO CHE LAVORANDO AL CONTRARIO RISPETTO AGLI ALTRI MEMBRI DELLA SUA FAMIGLIA L'ABCA4 E' UN ELEMENTO SPECIALE E FORSE LA SUA FUNZONE NON SI LIMITA SOLO A QUELLO.LA PROTEINA ABCA4 SI TROVA QUINDI SULLA MEMBRANA CHE SI TROVA SUI DISCHI DEL RECETTORE ? E SE NON RIESCE A PORTARE LA RODOPSINA ALL' INTERNO E' PERCHE' HA LE RUOTE SGONFIE.....BENE, QUINDI GLI SCIENZIATI DEL TIGEM HANNO CERCATO DI TROVARE UN VIRUS CHE POSSA SOSTITUIRE LA FUNZIONE DELL' ABCA4? E QUAL'E' IL PROBLEMA CHE POTREBBE ESSERCI SULL'UOMO RISPETTO AL TOPO ? HAI FATTO 29, FAI ANCHE 30.....
    DAVVERO PERO' NON SI POTREBBE TROVARE UNO SPAZZINO PIU' EFFICIENTE, CAPACE DI IMPEDIRE ALL' A2E DI SOSTARE AL DI FUORI DELLA MEMBRANA INDISTURBATO ?
    DONATO, PUOI SPIEGARE ANCHE COSA SI INTENDE PER MUTAZIONE ?

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  2. Sai che non hai mica fatto una brutta ipotesi? I macrofagi non possono essere bloccati perchè sono fondamentali per rinnovare i fotorecettori (rimuovono continuamente la membrana dei segmenti esterni), però magari gli si può dare modo di avere la possibilità di degradare completamente l'A2PE! Potrebbe essere una valida idea.
    Per quanto riguarda le mutazioni, si tratta di cambiamente nella sequenza di basi del DNA all'interno del gene in questione. Le basi, a gruppi di tre alla volta, codificano per uno specifico amminoacido. La successione di queste determina quali amminoacidi verranno usati per produrre la proteina codificata da quel gene. Nel nostro caso le mutazioni consistono in sotitusione di una singola base all'interno della tripletta: questo può comportare che venga codificato l'amminoacido sbagliato o che, peggio, la nuova tripletta non codifichi più nulla (mutazione non senso). Altra possibilità è che la mutazione consista nell'inserimento (inserzione) o nella rimozione (delezione) di una o più basi. Il risultato comune è che la sequenza amminoacidica della proteina viene più o meno stravolta, col risultato di avere una proteina che funziona male o non funziona proprio. Che fregatura, un può pensare... purtroppo questa variabilità del DNA è alla base del processo evolutivo. A volte le mutazioni causano guai (come nel nostro caso), altre volte comportano migliorie nell'individuo.

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  3. Comunque complimenti: hai afferrato e riassunto in maniera concisa il concetto! Grande!!!

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  4. SONO IGNORANTE IN MATERIA SCIENTIFICA,COMUNQUE è SOLLEVANTE SAPERE CHE CI SONO PERSONE CHE NON SOTTOVALUTANO IL PROBLEMA RETINICO E MI COMPLIMENTO CON CHI CI TIENE GIORNALMENTE INFORMATI SUGLI EVENTI E SUI SVILUPPI DELLA RICERCA--SALUTO TUTTI I MEMBRI DELLA PAGINA E UN RINGRAZIAMENTO X CLELIA CHE MI METTE A CONOSCENZA DI TUTTI I LINK ED EVENTI NATI..

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  5. SCUSATEMI NON SONO TANTO PRATICO.I NITICI SONO IO....SALVATORE PRESTI
    COME POSSO COMMENTARE CON L'ACCOUNT FACEBOOK?

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  6. SI VEDE CHE QUANDO SI E' BRAVI A SPIEGARLO IL CONCETTO, SI RECEPISCE BENE E TU RENDI LE IDEE PIU' CHIARE ANCHE AI SASSI.
    NEL CASO DEL NOSTRO GENE, LE BASI DI DNA QUANTE SONO ? AD OGGI SI PARLA DI CIRCA 500 MUTAZIONI MA POTREBBERO ESSERCENE ALTRETTANTE ? QUANTE SONO LE CATTIVE SORPRESE CHE POTREBBERO ESSERE SCOPERTE ?
    CON I MICROARRAY AD ESEMPIO PARE CHE LA PERCENTUALE DI INDIVIDUAZIONE DI ALCUNI TIPI DI PATOLOGIE SFIORI IL 40% , MENTRE PER ALTRE LA PERCENTUALE E' ANCHE PIU' BASSA.
    L'ESITO DI UN ESAME MOLECOLARE VARIA A SECONDA DI QUESTA PERCENTUALE ? SO CHE POSSONO ESSERCI ANCHE " ALTRI FATTORI" MA SENZA ELENCARE QUELLI PIU' DISDICEVOLI, PUOI SPIEGARE QUELLI CHE RIGUARDANO LA TECNOLOGIA ?

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  7. Vi chiedo scusa: in effetti rileggendola oggi non è proprio chiara la storia che ho scritto qui nei commentiin merito alle mutazioni. Chiedo venia, ma son 2 giorni che ho 38 di febbre. Ho il cervello che si sta brasando e le ossa dolenti. Rimedierò appena possibile portando una descrizione su come funziona il DNA e, quindi, cosa sono e cosa provocano le mutazioni genetiche. In merito alle tecniche di sequenziamento e microarray mi piacerebbe tanto scrivere qualcosa in merito, ma ci vorrà un po' di tempo perchè non sono proprio dirette da comprendere: soprattutto necessitano di alcune conoscienze di base, che tenterò di fornire con alcuni post propedeutici. Grazie per le parole di gratitudine e incoraggiamento che spendete per queste iniziative: mi fanno capire che ha ancora più senso di quanto potessi aspettarmi!!! Grazie a tutti!

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  8. ciao,complimenti donato ,non so come ringraziarti per questo grosso lavoro,credo tu debba cercare una rivista scientifica a con cui collaborare ,io ho letto altre volte il funzionamento della visione ,ma tu sei riuscito a renderlo più chiaro,inoltre sei riuscito a scrivere delle amplificazioni che non avevo mai trovato.

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  9. vorrei dire qualcosa sull'indagine genetica: l'ospedale di Careggi, da anni, per il gene ABCR esegue il sequenziamento dell'intero gene.Il sistema di screening con Microarray lo usa solo per RP recessiva, Usher ed amaurosi diLeber ,perchè queste malattie sono tante malattie che ancora non hanno subito una riclassificazione e sono provocate da diversi geni.Ad esempio per l'amaurosi si conoscono circa 16 geni, sarebbe impossibile per un laboratorio, sequenziare 16 geni per scoprire in quale il paziente ha la mutazione,con il sistema del microarray in un solo vetrino vengono posizionate le mutazioni conosciute di ogni singolo gene ,in questo modo tramite un softweare apposito si evidenzia che quella mutazione che si è colorata nel vetrino appartiene a quel gene.poi per confermare il dato o per trovare la seconda mutazione qualora se ne fosse evidenziata una sola si esegue il sequenziamento di quell'unico gene. La stargardt invece è una malattia individuata,con l'unico gene ABCR ,che è lunghissimo ma c'è da sequenziare solo quello, in questo modo si scopre qualsiasi mutazioni,eventualmente anche di mai conosciute prima, perchè per l'appunto viene scandagliato tutto il gene.Esistono vetrini di screening anche per la stargardt,potrebbero essere usati per avere una prima indicazione,e avere cosi una conferma a procedere con il sequenziamento.

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  10. Grazie, davvero grazie!!! In merito alle riviste me lo state davvero consigliando tutti... e sarebbe in effetti una gran bella cosa. Chissà, vedremo! Per ora grazie per il supporto!

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  11. L'idea di trovare degli spazini da dare come terapia mi sembra ottima.Dovremmo suggerire a qualche industria farmaceutica di fare questa ricerca.Anni fa ho contattato per mail diverse industrie farmaceutiche ma non ho ottenuto nessuna risposta neppure la conferma di ricevuta della mail.

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  12. Eh, quelle rispondono solo a chi gli deve del denaro o chi gli trova la maniera di fargliene guadagnare a valanghe. Ad ogni modo ci ho rimuginato un pochino su in questi giorni sull'idea dell'aiuto agli spazzini. Se ne potrebbero trarre davvero spunti interessanti. Un terapia porposta e in fase di elaborazione è quella di trovare dei farmaci capaci di rallentare il processo di rigenerazione dell'all-trans-retinale in 11-cis.Retinale. In questo modo, rallentandone la rigenerazione, penso che l'idea sia quella di evitare che l'all-trans-retinale rimanga in piccola parte fuori dai diaschi, cusando poi i guai visti. Un farmaco sperimentato a tal scopo è stata l'Isotretionina, che però ha una quantità di effetti collaterali spaventosi (pensate che si usa per curare l'acne recidivante e che, per prenderla, i pazienti devono venire in farmacia con la ricetta di uno specialista e con la certificazione di aver fatto il test di gravidanza e che questo sia stato negativo, perchè al feto causa gravi malformazioni). Visto che tentano questo approccio, si potrebbe rigirare la frittata e trovare una maniera di trasferire nelle cellule dell'EPR qualche un gene che codifichi un enzima che permetta la completa digestione di A2PE; in alternativa si potrebbe tentare la strada i usare un collirio contenente liposomi al cui interno si trovano enzimi capaci di degradare l'N-Ret-PE, una volta che si è formato. Chissà. Magari ad uno dei prossimi congressi in materia si potrebbe provare di contattare qualche ricercatore e discuterne.
    Ripeto: secondo me l'idea potrebbe essere davvero valida.

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  13. Io non sono un paziente stargardt, ma essendo amico di vecchia data di Donato, so bene quali siano le difficoltà e gli interrogativi che ci si pone. Donato mi ha invitato a scrivere l'articolo sulla visione fantasma e l'ho fatto molto volentieri, prima di tutto perché se potevo essere utile in qualche modo a lui e a coloro a cui si rivolge con questo blog mi sembrava doveroso cogliere questa preziosa occasione, e soprattutto perché leggendo queste pagine aumenta in me la sensazione che quando le persone si riuniscono in gruppo e mettono insieme le loro conoscenze, ne guadagna la consapevolezza di tutti.
    La consapevolezza è un'arma fondamentale per poter combattere per la propria salute. Forse "combattere" è un brutto termine, ma bisogna fare i conti con la realtà. Si diceva che le case farmaceutiche rispondono solo ai soldi, ed è vero, ma cosa succede se un gruppo consistente di persone si mette insieme e porta le proprie legittime necessità all'attenzione di tutti? Succede che la consapevolezza guadagna un altro gradino e comincia ad estendersi anche al di fuori di quel gruppo e, come spesso accade quando le richieste sono legittime, anche dal di fuori arrivano sostegni ed appoggi.
    Può sembrare un discorso lontano e ancora forse prematuro per questo spazio prezioso ma appena nato. Tuttavia questo blog ha in se il seme di questa consapevolezza.
    Uso un altro termine brutto: "potere". Il potere viene da tante cose, tra cui anche dal numero. Se si è in tanti e insieme, anziché come singoli un po' spaesati, aumenta il potere della voce che si porta e, di conseguenza, anche la possibilità di fare pressione a chi di dovere.
    Scusate la parentesi idealista...

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  14. Moreno ha ragione,bisogna essere in tanti,le associazioni nascono per questo,purtroppo però ci sono tante associazioni e ognuna con pochi soci e non sempre riescono a collaborare ,esiste la federazione retina italia ,lo stesso i numeri sono pochi.A mio avviso le persone non escono allo scoperto e non collaborano, si iscrivono in una associazione pensando di ricavarne solo vantaggi, si aspettano che gli altri soci tirino le fila e portino avanti le cose ,sono anche capaci di lamentare poca efficenza senza rendersi conto che l'associazione sono i soci e sono tutti invitati a collaborare,ma spesso il retinopatico ,tende alla depressione e non si muove ma aspetta che altri trovino la soluzione.

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  15. QUESTO PERCHE' NON HA CAPITO CHE FORMIDABILE ANTIDEPRESSIVO E' LA COLLABORAZIONE. COMUNQUE E' VERO CHE IL SOCIO, UNA VOLTA VERSATA UNA SOLA QUOTA ( ALCUNI NON LO FANNO AFFATTO ) SI ASPTETTA CHE L'ASSOCIAZIONE PROVVEDA ANCHE A GUARIRLO E VISTO CHE NON SUCCEDE, LE CRITICHE PIOVONO A CASCATA. MA POCO IMPORTA, DOBBIAMO ANDARE AVANTI, ANCHE SE TENTARE DI EMERGERE IN UN PAESE IN TUTT'ALTRE FACCENDE AFFACCENDATO DEMOTIVEREBBE ANCHE IL PADRETERNO.

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  16. Questo commento è stato eliminato dall'autore.

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  17. Ogni tanto rileggo questo post in particolare per focalizzare e ricordare meglio il meccanismo .Mi sorge una domanda per Donuzzo:ma trattamenti di ossigeno terapia non aggravano la formazione di epossidi?Credo che l'ossigeno inneschi molti radicali liberi,anche se è utile per il metabolismo cellulare non è il caso di tener presente le sue caratteristiche? Cosa ne pensi delle terapie a base di ozono,se fatte indiscriminatamente non possono essere dannose?

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  18. una volta che si riuscisse a trovare gli spazzini per l'A2E,si dovrebbe integrare la somministrazione di 11-cis-retinale,che sarà scarso visto che all trans retinale non torna all'interno della cellula .forse si potrebbe in futuro usufruire dell'11-cis-retinale sintetico che probabilmente a breve la QLT immmetterà sul mercato.Probabilmente si potrà usare questo composto solo se si riesce ad eliminare all-trans che si andrebbe ad acumulare al di fuori delle membrane dei dischi.

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  19. vorrei provare a dare una risposta al primo commento di Lella: al tigem con la terapia genetica agganciano al virus il gene ABCA4 corretto,cioè senza mutazioni che produrrà la proteina giusta,questo gene corretto non si sostituisce a quello sbagliato che dovrebbe in linea di massima non essere dannoso ma solamente inutile.Il gene corretto si aggiunge al resto del nostro DNA in una posizione casuale probabilmente al di fuori dei cromosomi,è impossibile fare di meglio e prevedere all 100% dove si posiziona.Hanno però notato, che i virus possiedono la capacità di far entrare nella membrana nucleare un intero gene e che questo poi è in grado di codificare la proteina corrispondente.La difficoltà oltre al fatto che è lungo,è che devono stabilire la giusta dose per l'occhio umano,devono cercare che il virus, INFETTI LE CELLULE BERSAGLIO,cioè che entri in tutte le cellule, ed avere così re una resa che si avvicini al 100%,(questo èveramente difficile), devono sperare che le cellule non siano atrofizzate ,morte ,incapaci di codificare,credo che a volte possa capitare che non tutto l'intero gene entri ma che si perda dei pezzi per cui inutilizzabile.Non sono ancora ingrado di introdurre dei pezzi che poi vadano ad assemblarsi nel modo giusto ,il codice deve essere quello perchè altimenti non viene scritta la sequenza giusta di aminoacidi che compone quella proteina in parole povere se la sequenza è ABC non serve se diventa CBA.

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  20. SI DOVREBBE ADDESTRARE IL VIRUS, COME SE LEGGESSE UN TOM TOM, OPPURE DOTARLO DI UN QUALCOSA CHE LO ATTIRI AL GENE DIFETTOSO PORTANDOLO DIRITTO A DESTINAZIONE.
    CAPISCO CHE CREARE UN CLONE SIA PIU' SEMPLICE DI ELIMINARE UN GENE DIFETTOSO MA NELL' ATTESA DI UNA SOLUZIONE I RECETTORI VENGONO STERMINATI , ALLORA UTILIZZIAMO LE NOSTRE STESSE CELLULE, LEVIAMOCI IL DIFETTO E CREIAMO UN OCCHIO NUOVO A LABORATORIO , DIMINUENDO ANCHE I RISCHI DI RIGETTO....AH ! GIA'....NON E' POSSIBILE !

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  21. Rispondo alla domanda relativa alla Ozno Terapia. Hai fatto centro con le tue perplessità. Per quanto mi riguarda il pericolo di quella tecnica è quello di sottoporre l'organismo intero (e non solo le retine) a un notevole e intenso stress ossidativo. L'Ozono infatti è un composto che in vivo può generare parecchi radicali. Io onestamente non so se, assieme alla ozono terapia, vengano prescritte terapie antiossidanti ben ponderate. Se così non fosse avrei qualche timore in proposito. Allacciandomi poi alla questione dell'11 cis retinale sintetico, credo che il suo bisogno sarebbe in effetti bilanciabile somministrando analoghi dall'esterno. Devo dire però che, alla luce di quanto ho letto in letteratura, non ne comprendo a fondo l'utilità per noi. Il problema, infatti, non è una carenza di 11 cis retinale, ma bensì il ristagno della forma trans che, in piccola parte, non va nei fotorecettori e non viene rigenerata. Infatti tra i farmaci in studio ci sono molecole che bloccano enzimi coinvolti nel processo di rigenerazione dell'11 cis Retinale, al fine di rallentare il processo stesso. Siamo però in un terreno poco noto, ma le ipotesi che vanno via via proponendosi sono stimolanti!
    Riguardo ai virus, concordo con le perplessità e le difficoltà esposte. E' un macello poter gestire questi vettori, specie per geni di dimensioni ragguardevoli come ABCA4. Io infatti mi stavo documentando per l'altra opzione, ovvero quella di veicolare tramite liposomi le proteine ABCA4 funzionanti, in modo da cercare di ripristinare i trasporti transmembrana sui fotorecettori. Il punto però è che deve essere ben chiarita prima la dinamica e il reale ruolo di queste proteine nei fotorecettori. Alcuni punto sono oscuri, e per questo si parla ancora di "Modello" e non di meccanismo di patogenesi della Stargardt. Questo purtroppo è un tassello fondamentale per poter avere una strategia a prova di bomba in questi ambiti e, purtroppo, ancora manca. Onestamente, per quel che mi concerne, ripongo molte speranze per il mio futuro nella visione bionica e nella prevenzione: ben venga ogni altra strada, ben inteso, ma queste per il momento mi sembrano due strade con un buon bilancio costo/beneficio.

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  22. il mio discorso sull'11 cis retinale dipende dal fatto che l'all trans al buio viene riconvertito a 11 cis ,mi domandavo se il fatto che non tutto all trans rientra nella cellula, rimanendo all'esterno non potendosi riconvertire a 11 cis diminuisce la concentrazione di 11 cis. Mi domando se il cattivo trasporto attraverso la membrana produce 2 effetti: diminuzione di 11 cis retinale, percui cattiva visione e depositi di lipofuscina.Nel forum "molecular lab",ho trovato una discussione sul fatto che l'all trans retinaldeide viene prodotto a livello del fegato,non ho capito molto ,forse nel fegato la forma retinolo passa a retinaldeide.

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  23. Sicuramente l'effetto che provoca, e che causa i guai peggiori, è quello di determinare la formazione e l'accumulo di Lipofuscina. Questa è la causa dell'atrofia e dell'apoptosi delle cellule fotorecettoriali e dell'EPR, almeno in base al modello proposto dall'articolo a cui ho fatto riferimento. L’eventuale carenza di 11-cis-Retinale, dovuta a una meno efficiente rigenerazione di all-trans-Retinale può influenzare la traduzione del segnale visivo ma, onestamente, non saprei dire se potrebbe sortire effetti benefici somministrare 11-cis.retinale per ovviare a tale carenza. Ci sono diverse scuole di pensiero in proposito, dato che nell’articolo a cui faccio riferimento vengono menzionati dei tentativi di usare farmaci per bloccare gli enzimi coinvolti nella rigenerazione per rallentare l’accumulo di all-trans-retinale. Credo che il principio si basi sugli equilibri che ci sono sulle membrane dei dischi.
    Se io rallento la rigenerazione di all-trans-retinale con farmaci specifici succederà che meno cis-Retinale verrà rigenerato, quindi meno cis-Retinale sarà a disposizione per la traduzione del segnale; questo vorrà a sua volta dire che ci sarà anche meno all-trans-retinale che dovrà ogni volta diffondere nei fotorecettori e, di conseguenza, meno se ne accumulerà fuori formando meno lipofuscina. Però, ripeto, fin tanto che non si capirà completamente come funzionano ste benedette proteine si lavora nel campo di modelli ed ipotesi, che ovviamente possono essere appoggiate e confermate dalle evidenze sperimentali… come per altro sta avvenendo.

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  24. La Retinaldeide (e il cis retinale) ha origini epatiche ed intestinali. I Carotenoidi e i vari retinoidi (tra cui anche la stessa Vitamina A) vengono assorbite dall'intestino ed accumulate nel Fegato, da cui vengono poi mobilizzate in seguito a varie trasformazioni o tal quali. Da quanto mi risulta la Retinaldeide viene prodotta anche nel fegato ma, principalmente, viene prodotta a partire dai vari retinoidi dalle cellule dell'epitelio intestinale...ma avrò modo di confermarlo quando sarò a casa (ora sono al lavoro e scrivo di straforo).

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  25. ho letto sul pubmed che in uno studio si è notato che la FENRETINIDE, un retinoide sintetico,sembra in grado di inibire l'accumolo di A2E e perciò di lipofuscine.Ho letto inoltre che l'A2E blocca la rigenerazione dell'11-cis-retinale.Nell'ultimo atrinforma si parla anche di uno studio con fenretinide nell'atrofia geografica sulle maculopatie secche legate all'età.

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  26. OTTIMA CONSIDERAZIONE!NELL'ARTICOLO DA CUI HO TRATTO QUESTO POST SI PARLA, ALLA FINE, DI POTENZIALI TRATTAMENTI CON INIBITORI DELLA CONVERSIONE DELL'11-CIS RETINALE. ANCHE POCO PIU SU, TRA I COMMENTI, AVEVO CITATO L'ISOTRETIONINA, CHE LAVORA A QUESTO SCOPO. QUESTA IN PRATICA RIDUCE I LIVELLI DI N-RET-PE, ABBASSANDO I LIVELLI DI A2E DI CONSEGUENZA. IL PROBLEMA SONO I GRAVI EFFETTI COLLATERALI DELL'ISOTRETIONINA! LA FENRETINIDE E' UNA MOLECOLA CHE AGISCE INIBENDO IL RILASCIO DI VITAMINA A AL LIVELLO OCULARE ED EMATICO, ANDANDO A ROMPERE IL LEGAME TRA L'ALL-TRANS RETINOLO E LE PROTEINE CHE LO LEGANO PER TRASPORTARLO IN GIRO. SI E' VISTO CHE TRATTANDO CON LA FENRETINIDE TOPI PORTATORI DI ABCA4 MUTATO L'ACCUMULO DI LIPOFUSCINA E' STATO NOTEVOLEMNTE RIDOTTO: LA CONSIDERAZIONE QUINDI E' CHE RIDUCENDO I LIVELLI DI VITAMINA SULLA MACULA SI DOVREBBE POTER RALLENTARE IL DEPOSITO DI LIPOFUSCINA E, QUINDI LA DEGENERAZIONE MACULARE! AGGIUNGERO' PER CERTO NEL POST RELATIVO ALLA VITAMINA A, MA VI ANTICIPO COSA RIFERISCE L'ARTICOLO CHE SI PUO' SCARICARE A QUESTO LINK: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2851626/pdf/nihms177640.pdf.

    IN POCHE PAROLE, DOPO AVER STUDIATO CAVIE CON O SENZA IL GENE ABCA4 MUTATO, LA CONCLUSIONE E' CHE UNA ECCESSIVA SUPPLEMENTAZIONE DI VITAMINA A CAUSA UN NETTO AUMENTO DEI LIVELLI DI A2E E, CONSEGUENTEMENTE, DI LIPOFUSCINA CON INCREMENTO DI DANNO ALL'EPITELIO PIGMENTATO RETINICO. ERGO: SE SI ESAGERA CON LA VITAMINA A SI PEGGIORANO NETTAMENTE LE COSE! IN MERITO ALLA FENRETINIDE, SARA' DA VALUTARNE L'USO SULL'UOMO.

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  27. L'INTERESSANTE EDITORIALE DI CUI PARLA MADDY E' REPERIBILE QUI:
    http://www.atritoscana.it/ricerca_trattamento_con_fenretinide.asp

    BEN SCRITTO E CHIARO, DA UN BUON QUADRO DELLA FENRETINIDE.

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